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深医科研成果

医学部药学院程永现特聘教授团队从虫药“蟑螂”中发现非肽小分子大环内酰胺和具有抗肿瘤血管生成活性的含吗啉环生物碱

文章来源: 作者: 发布时间:2021年03月26日 点击数: 字体:

? 近日,程永现团队在虫类中药小分子研究方面再获进展,Nonpeptide small molecules with a ten-membered macrolactam or a morpholine motif from the insect American Cockroach and their antiangiogenic activity”,该工作以封面文章在线发表于Organic Chemistry Frontiers(中科院JCR一区top期刊,IF=5.155)上(Org. Chem. Front. 2020, ),药学院程永现教授本文的共同通讯作者,晏永明研究员与程永现教授的研究生孟小惠和白红富为本文共同第一作者。该研究受到国家杰出青年科学基金(81525026)及深圳市科创委学科布局类项目(JCYJ20170412110504956)等资助。

美洲大蠊(Periplaneta americana),俗称蟑螂,威胁人类健康的害虫,但就是这么一个害虫,却有着重要的药用价值。美洲大蠊,中医蜚蠊”,被认为是种类繁多的蟑螂品种中唯一可作为药用的品种,《本草纲目》记载其可治疗瘀血、症坚、寒热、下气、利血脉在民间或民族地区,美洲大蠊被用于烧烫伤、溃疡等,中成药康复新液即是基于此功效而开发。美洲大蠊曾引起众多学者关注,迄今对其物质基础认识还不够深入。该团队多年来对美洲大蠊进行了多次研究发现了其促创伤修复的有效成分,此次研究发现4个结构新颖的含氮化合物Periplactams?A?C and periplanol E)(图1)其中化合物1是自然界罕见的具有十元环内酰胺的大环内酰胺化合物,化合物2是具有吗啉环的新颖苯乙醇二聚体。

图1:美洲大蠊中结构新颖的含氮小分子

其中,化合物2的类似结构实际上在之前就有零星报道,但其是在无天然结构模板启发下通过酶催化合成获得,此次该团队首次从自然界昆虫中分离获得,二者惊人的相似性再现科学家丰富的想象力和大自然生物合成的魅力。化合物34实际上为混晶,通过X-ray晶体衍射法确定了3或者4的绝对构型,但是无法进行直接对应,最终借助量子计算确定了34的绝对构型,同时作者推测结构中的乙内酰脲片段可能是氨基酸和尿素缩合形成,基于此,通过仿生合成的方法将不同氨基酸和尿素直接反应生成了乙内酰脲片段,从而验证了推断。

虽然杂合体1?4对于美洲大蠊的角色尚不清楚,鉴于美洲大蠊也常用于各种肿瘤,我们采用HUVECs(人脐静脉内皮细胞)对其抗肿瘤血管生成作用进行了初探,并发现化合物(+)-2剂量依赖式地抑制HUVECs的成管

综上,本研究主要从虫药美洲大蠊发现4个结构新颖含氮杂合体化合物1是含有十元环的大环内酰胺,化合物2的发现及前人的结果提示了此类化合物天然形成的机理。化合物1?4的鉴定有助于人们认识昆虫非肽小分子的结构特点,化合物2抗肿瘤血管生成作用的发现将有助于解释美洲大蠊的抗癌功效,并为可能的抗癌药物研发提供先导。

该文章链接:https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/qo/d0qo01653e#!divAbstract

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